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注射用奥沙利铂说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告

注射用奥沙利铂曾有报道过敏反应，可能在用药后几分钟内发生，肾上腺素，糖皮质激素和抗组胺药可用于减轻症状。详见【不良反应】和【注意事项】。

【药品名称】

    通用名称：注射用奥沙利铂

    英文名称：Oxaliplatin for Injection

    汉语拼音：Zhusheyong Aoshalibo

【成  份】    

本品主要成份为奥沙利铂，其化学名称是：（1R-反式）-（1,2-环己二胺-N，N’）[草酸（2-）-O,O’]合铂

化学结构式：     

分子式：C₈H₁₄N₂O₄Pt

分子量：397.29

本品所用辅料为乳糖。

【性   状】

    本品为白色或类白色的疏松块状物或粉末。

【适应症】

与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：

-          转移性结直肠癌的治疗。

-          原发肿瘤完全切除后的III期（Duke’s C期）结肠癌的辅助治疗。

-          不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。

【规格】50mg

【用法用量】

推荐剂量：

限成人使用

       辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，共12个周期（6个月）。

治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，或130 mg/m²（静脉滴注）每3周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。

治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸FOLFOX4方案中，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。

奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

高危人群：

肾功能受损者

在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂（每2周静脉输注2小时，最多12个周期）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）治疗，通过对平均肌酐清除率进行评估，未发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。

在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为4、6和3个周期；肾功能正常患者的暴露持续时间则为9个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m²。

肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m²；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m²（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

肝功能受损者

在一项I期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到130 mg/m²。总体而言，所观察到毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。

在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。

老年患者

对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。

用法：

奥沙利铂用于静脉滴注。

    奥沙利铂使用时无需水化。

    将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250~500ml中（以便达到0.2mg/ml及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）持续静脉滴注2~6小时。奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管于紧靠静脉穿刺端, 但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。

奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。

如果漏于血管外，必须立即终止给药。

使用指导

奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。

使用操作说明

与其他细胞毒药物一样，使用和配制奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。

操作指导

医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。

使用时的特殊注意事项

l   不得使用含铝的注射材料。

l   未经稀释不得使用。

l   不得用盐溶液配制或稀释本品。

l   不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。

l   输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。

l   只能使用推荐的溶剂（见后）。

l   如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。

溶液的配制

l   配制溶液时应使用注射用水或5%葡萄糖溶液。

l   50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。

l   100mg包装需加入20ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。

l   从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用5%葡萄糖溶液稀释。

Ÿ   使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。

Ÿ   本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。

注射前稀释

从瓶中取出配制的溶液，立即用250~500ml 的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上浓度的溶液，然后静脉输注。

正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可保持24小时。

从微生物学角度看，此溶液应立即使用。

如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃~8℃之间不应超过24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。

使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。

本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。

不得用盐溶液配制和稀释本品。

输注

奥沙利铂应用时不需要预先水化。

奥沙利铂用250~500ml 的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。

当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。

废弃物处理

任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。

【不良反应】

奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。

结直肠癌

表1-3列出的不良反应发生率数据来自转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗的国外临床研究（奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括416和1108例患者），以及上市后经验。

表1中显示的不良反应发生率是采用下列标准定义的： 非常常见（≥10%）、常见（≥1%且＜10%），不常见（≥0.1%且＜1%）、罕见（≥0.01%且＜0.1%）、非常罕见（＜0.01%）、未知（无法从已知数据中评估）。

   表1 -  转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗临床研究以及上市后不良反应总结

* 详见下面部分。

** 见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”。

肾脏和泌尿系统疾病

极少见报道急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。

血液学毒性

表2 - 临床研究中发生各级别血液毒性的患者百分率（%）

与奥沙利铂（130 mg/m²，每3周1次）单一给药相比，当奥沙利铂（85 mg/m²，每2周1次）和5-FU+/-亚叶酸联合给药时，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率增加，即贫血（80% vs 60%）、中性粒细胞减少症（70% vs 15%）、血小板减少症（80% vs 40%）。

当奥沙利铂单一给药或和5-FU联合给药时，严重贫血（血红蛋白<8.0 g/dL）或血小板减少症（血小板<50×10⁹/L）的发生率是相似的（<5%）。

与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂和5-FU联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞<1.0×10⁹/L）的发生率更高（40% vs<3%）。

胃肠道毒性

表 3 - 临床研究中发生各级别胃肠道毒性的患者百分率（%）

需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。

严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水、肠梗阻、小肠阻塞、低钾血症、代谢性酸中毒和肾脏功能的损害，尤其当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

另在一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办的北美、多中心、开放、随机对照研究（N9741）中，在795名既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌患者中，比较了两个试验性化疗方案（奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂+伊立替康合并用药）与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案的有效性和安全性。该研究中奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸给药（n=267）的不良反应特点与其他研究相似。试验中的不良反应见表4-6。5-氟尿嘧啶和奥沙利铂均与胃肠道和血液不良反应相关。当奥沙利铂与输注5-氟尿嘧啶联用时，这些不良反应的发生率升高。

N9741中，治疗期间30天内的死亡发生率（不考虑因果关系）：奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为3%，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为5%， 奥沙利铂加伊立替康组为3%。从治疗开始60天内的死亡率：奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组为2.3%，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸组为5.1%，奥沙利铂加伊立替康组为3.1%。

表4列出了N9741研究中报告的不良反应：按照身体系统和发生频率降序总结奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中事件总体发生率≥5%，以及发生率≥1%的按NCI不良反应分级标准（CTCAE）定义为3/4级的事件。

表4 -  N9741研究中报告的不良反应（所有患者中发生率≥5%，但NCI 3/4级事件发生率≥1%）

*未特别说明的

**绝对中性粒细胞计数

表5列出了在N9741研究中报告的不良反应：根据身体系统以及发生频率降序总结在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中总体发生率≥5%，但NCI3/4级的发生率<1% 的事件。

表5 -  N9741研究中报告的不良反应（所有患者中发生率≥5%，但NCI3/4级的事件发生率<1%）

*ANC：绝对中性粒细胞计数

表6列出了≥5%的患者发生的血液学改变（基于实验室检查值和NCI分级）。

表6- N9741研究中的血液学不良反应（发生率≥5%）

男性与女性以及<65岁与≥65岁患者间的不良反应相似，但是年龄较大的患者可能更易发生腹泻、脱水、低钾血症、白细胞减少、疲劳和晕厥。在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组中，≥2%且<5%的患者还报告了至少可能与治疗有关且潜在重要的其他不良反应（按发生频率降序排列）：代谢异常、肺炎、导管感染、眩晕、凝血酶原时间异常、肺、直肠出血、排尿困难、指甲变化、胸痛、直肠痛、晕厥、高血压、缺氧、不明感染、骨痛、色素变化以及荨麻疹。

根据临床研究结果，应重点关注下述不良反应：

过敏反应

在上述各临床试验中，所有级别过敏反应的发生率为9~12%，结肠癌患者中观察到的3/4 级超敏反应的为2~3%，包括过敏性反应和类过敏样反应。这些过敏反应可能是致死性的，可发生在给药后几分钟内以及任何给药周期，其性质和严重程度与其它铂类化合物类似，如皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒，罕见支气管痉挛和低血压。在既往未接受治疗的患者中报道的超敏反应相关症状是荨麻疹、瘙痒、面部潮红、腹泻（伴随奥沙利铂给药发生）、呼吸短促、支气管痉挛、出汗、胸痛、低血压、定向力障碍和晕厥。这些反应通常可以用标准的肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药进行控制，需要停止治疗。这些患者禁止再用奥沙利铂。（见【禁忌】）

神经系统毒性

神经病变

奥沙利铂与两种神经病变相关：

急性、可逆性、以外周为主的感觉神经病变：为早发型，发生在给药的数小时或1-2天内，在14天内消退，进一步给药会频繁复发。暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化这些症状，患者通常表现为手、脚、口周围或咽喉一过性感觉异常、感觉迟钝和感觉减退，也观察到下颌痉挛、舌头感觉异常、构音困难、眼痛和胸部压迫感。在约56%接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸的研究患者中观察到急性、可逆性外周神经病变。约30%患者在任一周期内观察到急性神经毒性。在辅助治疗患者中出现3级外周感觉神经病变的中位周期数是9，而既往接受过治疗患者奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸合并用药后出现该病变的中位给药周期数是6。

在1~2%既往未接受治疗和既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者中观察到3/4级咽喉感觉迟钝的急性并发症，表现为主观感觉吞咽困难或呼吸困难，但没有任何喉痉挛或支气管痉挛（没有喘鸣或哮鸣）。奥沙利铂输注时应避免使用冰（黏膜炎预防措施），因为低温会加重急性神经病学症状。

持续性（>14天）、以外周为主的感觉神经病变：常见特征为感觉异常、感觉迟钝、感觉减退，但也可能因本体感觉缺失影响某些日常生活（如书写、解扣纽扣、吞咽、并因本体感觉损害导致步行困难）。这些神经病变发生在48%接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的临床研究患者中。没有出现过任何急性神经病变的患者也可出现持续性神经病变。大部分3级持续神经病变患者（80%）是由既往的1或2级发展所致。一些患者在中止奥沙利铂治疗后症状可能改善。在结肠癌辅助治疗试验中，采用美国国家癌症研究所的通用毒性标准评分（NCI CTC，版本1）中感觉神经部分相关内容作为预设模块对神经病变进行了分级。详见表7：

表7 - 辅助治疗患者中感觉神经病变的NCI CTC分级

报告显示，接受奥沙利铂联合治疗的辅助患者中，所有级别外周感觉神经病变的发生率为92%，3级为13%。在最后一个给药周期后的28天随访中，60%患者有外周感觉神经病变（1级=40%，2级=16%，3级=5%），在6个月随访期时降低至39%（1级=31%，2级=7%，3级=1%），在18个月随访期降低至21%（1级=17%，2级=3%，3级=1%）。

在转移性结直肠癌治疗临床研究中，使用了不同于NCI CTCAE评分标准（版本2.0），临床研究特定神经毒性评分标准对神经病变进行分级（见表8）。

表8 -  转移性结直肠癌症患者的感觉异常/感觉迟钝分级评分标准

总体上，既往未接受治疗的转移性结直肠癌患者所有级别神经病变的发生率为82%，3/4级为19%；既往接受过治疗患者所有级别的为74%，3/4级为7%。在既往未接受治疗的结直肠癌患者临床试验中没有关于神经病变可逆性的信息。

可逆性后部白质脑病综合征

在临床试验（< 0.1%）和上市后经验中观察到可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（详见【注意事项】）。

肺毒性

奥沙利铂与肺纤维化（<1%研究患者）相关，其可能是致死的。在结肠癌辅助治疗的研究中，奥沙利铂+输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽和呼吸困难的发生率总和在所有级别为7.4%，3级为<1%，没有4级事件，单独输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的所有级别为4.5%，没有3级事件，4级为1%。此研究中，1名奥沙利铂合并治疗组中的患者死于嗜酸性粒细胞性肺炎。在既往未接受治疗的结直肠癌患者研究中，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽、呼吸困难和缺氧的发生率总和在所有级别为43%，3级和4级为7%，伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸组（疗程不详）所有级别为32%，3级和4级为5%。如果有不能解释的呼吸症状，如干咳，呼吸困难、湿啰音，或放射性肺浸润，应中止奥沙利铂给药直至进一步的肺部检查排除间质性肺病或肺纤维化。

肝毒性

肝毒性（定义为肝酶升高）可能与奥沙利铂联合治疗有关。在辅助治疗试验中证实有肝毒性，观察到转氨酶（57%：34%）和碱性磷酸酶（42%：20%）的增加在奥沙利铂联合治疗组比对照治疗组中更常见。两个治疗组胆红素增加的发生率相似。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜，结节性再生性增生或窦状隙变化，窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。如果肝功能检查结果异常或有门静脉高压，其不能用肝转移解释，应考虑肝血管疾病，如可能，应进行观察。

上市后经验（发生率未知）

感染及侵染类疾病

  脓毒性休克，包括致死结果

血液和淋巴系统疾病

溶血性尿毒症综合征

各类神经系统疾病

惊厥

心脏器官疾病

QT间期延长，可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常，其结果可能是致命的。

呼吸系统、胸及纵隔疾病

喉痉挛

胃肠系统疾病

肠缺血，包括致死结果。

十二指肠溃疡，以及并发症，如十二指肠溃疡出血和穿孔，其结果可能是致命的。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

横纹肌溶解症，包括致死结果。

血小板、出血以及凝血障碍

在接受抗凝剂治疗的患者中INR和凝血酶原时间延长

肝细胞癌

在一项包括279例中国患者的亚洲区域的国际多中心临床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或转移、不适合手术切除或局部治疗的肝细胞癌患者分别接受FOLFOX4方案或阿霉素单药治疗（FOLFOX4组：n=184例，阿霉素组：n=187例）。

在本研究中观察到的安全性数据与FOLFOX4 和阿霉素的既往用药经验一致，并且未发现新的药物不良反应发生。两个研究组间受试者报告的3/4 级不良反应的发生率相似。FOLFOX4组和阿霉素组分别有89%和87%的受试者发生了不良反应（p=0.7346）。

不良反应发生率最高的是恶心（FOLFOX4：38.3%，阿霉素：25.9%），其次是脱发（FOLFOX4：8.2%，阿霉素：43.7%）和呕吐（FOLFOX4：19.7%，阿霉素：14.9%）。见表9。

表9 - OXALI_L_00858中出现的非血液学不良反应

ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，NOS=未特别说明的

FOLFOX4 组和阿霉素组中3/4 级不良反应的发生率分别为12.0%（22/183）和17.2%（30/174）。AST升高在3 级不良反应中的发生率最高（FOLFOX4：6.6%，阿霉素：6.3%）。见表10。

表10  - OXALI_L_00858中出现的3/4 级非血液学不良反应

ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶

按照受试者列出了重要的血液学毒性-中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率。最常见报告的血液学毒性为中性粒细胞减少症（FOLFOX4：68.9%，阿霉素：50.0%）。在3级和4级血液学毒性中，中性粒细胞减少症最常见（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为21.9%和8.7%与12.6%和10.3%）。其次为白细胞减少症（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为8.2%和0.6%与7.5%和2.3%）。见表11。

表11  - OXALI_L_00858试验中受试者的血液学毒性

【禁忌】

奥沙利铂禁用于以下患者：

l   已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者

l   哺乳期妇女

l   在第1疗程开始前已有骨髓抑制者，如：中性粒细胞计数<2开始前⁹/L和/或血小板计数<100计数有⁹/L；

l   在第1疗程开始前有周围感觉神经病变伴功能障碍者

【注意事项】

特殊警告和特殊使用注意事项

用于孕妇时，请参见【孕妇及哺乳期妇女用药】

l   对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m²（见【用法用量】中“高危人群”）。

l   治疗过程中应严密监测过敏症状。过敏症状可在任何周期发生。一旦发生任何过敏反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。

l   如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。

l   应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。

l   如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。

l   如果患者出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。

ð  如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m²减至65 mg/m²（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗）。

ð  如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65 mg/m² （晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗）。

ð  如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。

ð  如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。

l   应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。

l   可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压。RPLS可通过脑部造影确诊。

l   胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。

l   严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。

l   在奥沙利铂治疗中已有肠缺血病例报告，包括致死结果。如发生肠缺血，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。

l   如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞<1.5×10⁹/L或血小板<75×10⁹/L），或者在开始治疗前（第1周期）出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。

l   应充分告知患者服用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒细胞减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以保证一旦发生问题时能采取适当的措施处理之。

l   如果发生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒细胞减少，下次服药应推迟至黏膜炎/口腔炎恢复到至少1级，和/或中性粒细胞水平≥1.5×10⁹/L。

l   奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸））合用时，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。

l   当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3~4级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞<1.0×10⁹/L ），发热性中性粒细胞减少（不明原因发热，无临床和微生物证明感染，伴随中性粒细胞绝对计数< 1.0 x 10⁹/L，单次温度> 38.3℃或持续发热温度>38℃超过1小时）或严重（3~4级）的血小板减少症（血小板<50×10⁹/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85 mg/m²降到65 mg/m²（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。

l   已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。

l   在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血（DIC）事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。

l   如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。

l   溶血性尿毒症综合征（HUS）是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。

l   如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。

l   QT间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有QT间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长QT间期药物的患者中，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者中，应慎用本品。如果出现QT间期延长，应停止奥沙利铂治疗。

l   在奥沙利铂治疗的患者中已有横纹肌溶解事件报告，包括致死结果。如果出现肌肉疼痛和肿胀，同时伴随无力、发热或尿液颜色变暗，应停止奥沙利铂治疗。如果确诊横纹肌溶解症，应采取适当的措施。建议谨慎将诱发横纹肌溶解症的药物与奥沙利铂合并使用。

l   奥沙利铂治疗可能会导致十二指肠溃疡（DU）和潜在的并发症，如十二指肠溃疡出血及穿孔，其结果可能是致死的。如果发生十二指肠溃疡，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施

l   奥沙利铂不得腹腔给药。通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血（说明书范围外的给药途径）。

配伍禁忌

l   不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）混合使用。

l   不要用盐溶液配制和稀释。

l   不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用（见【用法用量】中“使用时的特殊注意事项”）。

l   不要使用含铝的注射材料

对驾驶人员及操纵机械人员的影响

尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。

视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。

既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。

与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。

【儿童用药】

目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。

【老年用药】

对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

【药物相互作用】

在每两周给药的患者中观察到85 mg/m² 奥沙利铂和输注5-氟尿嘧啶之间没有药代动力学相互作用，但在每3周给予130 mg/m²奥沙利铂剂量的患者中观察到5-氟尿嘧啶的血浆水平约增加20%。体外试验中，下列这些药物不能取代血浆蛋白上的铂：红霉素、水杨酸盐、丙戊酸钠、格拉司琼和紫杉醇。在体外研究中，奥沙利铂既不被细胞色素P₄₅₀同工酶代谢，也不抑制细胞色素P₄₅₀同工酶。因此，预计在患者体内不会有P₄₅₀介导的药物间相互作用。由于含铂品种主要通过肾脏消除，虽还未进行特定的研究，但是合用有潜在肾脏毒性的化合物可能会降低这些产品的清除率。

将奥沙利铂与其他已知会导致QT间期延长的药物合用时应谨慎。如果出现与此类药物合用的情况，应密切监测QT间期。

将奥沙利铂与其他已知会导致横纹肌溶解症的药物合用应谨慎。

【药物过量】

没有已知用于治疗奥沙利铂过量的解毒剂。除血小板减少外，过量使用奥沙利铂的预期并发症包括超敏反应、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和神经毒性。目前，已有几例有关过量使用奥沙利铂的病例报告。其中观察到的不良反应为：4级血小板减少（<25,000/mm³）不伴出血、贫血、感觉神经病变（如感觉异常、感觉迟钝、喉痉挛和面部肌肉痉挛）、胃肠系统疾病（如恶心、呕吐、口腔炎、肠胃气胀、腹胀和4级肠梗阻）、4级脱水、呼吸困难、哮鸣、胸部疼痛、呼吸衰竭、严重心动过缓以及死亡。

应对可疑药物过量的患者进行监测，并给予支持性治疗。目前为止奥沙利铂单次注射给药的最大剂量为825mg。

【药理毒理】

药理作用

奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基环己烷铂衍生物。这些衍生物可以与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录。奥沙利铂属非周期特异性抗肿瘤药。

动物试验提示，奥沙利铂具有抗结肠癌作用；与5-氟尿嘧啶合用，在HT29结肠癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均显示出强于单药的抑瘤活性。

毒理研究

遗传毒性

奥沙利铂Ames试验结果为阴性，但离体L5178小鼠淋巴瘤试验显示奥沙利铂对哺乳动物细胞具有致突变作用，离体人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠骨髓微核试验均显示奥沙利为断裂剂。尚未实施动物长期给药的致癌性研究。

生殖毒性

大鼠给予奥沙利铂，每21天为一个给药周期，每周期连续给药5天，给药剂量达2mg/kg/天（按体表面积折算低于临床推荐用药剂量的1/7）。雄性大鼠交配前连续给药3个周期，雌性大鼠交配前连续给药2个周期。结果显示，雌鼠的妊娠率未见影响，但奥沙利铂升高胚胎的发育死亡率，导致早期吸收胎增加、活胎数和胎仔成活率下降；胚胎生长延迟，胎仔重量下降。

犬给予奥沙利铂，每28天为一个给药周期，每周期连续给药5天，给药剂量0.75mg/kg/天（按体表面积折算约为临床推荐用药剂量的1/6），连续给药3个周期，结果显示，雄性动物睾丸发生退化、发育不全和萎缩。

分别在大鼠妊娠1~5天、6~10天或11~16天给予奥沙利铂，给药剂量1mg/kg/天（按体表面积折算低于临床推荐用药剂量的1/10）。当在妊娠6~10天和11~16天给药时，大鼠早期吸收胎增加。仅在妊娠6~10天给药时，奥沙利铂影响胎仔生长，减轻胎仔重量，延迟骨化。

【药代动力学】

复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。奥沙利铂130 mg/m²静脉输注2小时，每3周重复1次，用1~5个周期时，以及奥沙利铂85 mg/m²静脉输注2小时，每2周重复1次，用1~3个周期时，其超滤铂-各种形式未结合的铂类（有活性和无活性）-药代动力学参数见表12：

表12 - 超滤铂药代动力学参数总结

奥沙利铂以多种剂量方式给药：85 mg/m²每2周1次，130 mg/m²每3周1次

注：平均AUC_0-48, C_max值在第3周期（85 mg/m²）或第5周期（130 mg/m²）计算；

平均AUC，Vss，CL和CL_RD-48h值在第1周期计算；

C_final, C_max, AUC, AUC_0-48，Vss和CL值利用非房室模型分析法计算；

T_1/2α, T_1/2β 和T_1/2γ值用房室模型分析法计算（1~3周期）。

在2小时输液结束时，15%的铂存在于体循环中。剩余的85%迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m²每2周1次或130 mg/m²每3周1次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第1周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。

在体外，代谢物被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素P₄₅₀介导了二氨基环己烷环的生物转化。

奥沙利铂在患者体内要进行充分的生物转化。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。

铂类主要经尿排出，多在用药后48小时内清除。第5天时，大约有54%随尿排出，只有不到3%随粪便排出。

肾功能受损患者

在不同程度肾功能患者中研究了奥沙利铂的分布问题。奥沙利铂的消除与肌酐清除率呈显著相关。与肾功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的人体总血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Clcr=50～80 mL/min）降低了34%，中度肾功能受损患者（Clcr=30～49 mL/min）降低了57%，重度肾功能受损患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。随着肾功能受损程度的增加尤其是在严重肾功能受损患者群中，β和γ血浆超滤铂的半衰期有增加的趋势。然而，由于个体差异大以及严重肾功能受损患者人数少（4名），此结果还不具结论性。在严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少（见【用法用量】和【注意事项】）。

【贮   藏】遮光，密闭，在25℃以下保存。

【规   格】西林瓶，氯化丁基橡胶塞。1瓶/盒。

【有效期】 24个月。

【执行标准】执行药品注册标准YBH03202013且符合《中国药典》2020年版要求

【批准文号】(1)50mg:国药准字H20133247

                  (2) 0.1g:国药准字H20173095

【上市许可持有人】

名   称：山东新时代药业有限公司

注册地址：山东费县北外环路1号

【生产企业】

企业名称：山东新时代药业有限公司

地    址：山东费县北外环路1号

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