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核准日期： 2016年04月29日

修改日期： 2020年04月29日

注射用盐酸吉西他滨说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：注射用盐酸吉西他滨 

英文名称：Gemcitabine Hydrochloride for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Jixitabin

【成份】

    本品主要成份：盐酸吉西他滨

化学名称： （+）2′-脱氧-2′2′-二氟胞苷盐酸盐

化学结构式:  

分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl

分子量：299.66

辅料：甘露醇、醋酸钠、pH调节剂（盐酸或氢氧化钠）

【性状】本品为白色疏松块状物或粉末。

【适应症】

本品可用于治疗以下疾病；

    -局部晚期或已转移的非小细胞肺癌，

-局部晚期或已转移的胰腺癌。

-吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。

【规格】0.2g（以C₉H₁₁F₂N₃O₄计）

【用法用量】

剂量

成人

非小细胞肺癌

单药治疗：

吉西他滨的推荐剂量为1000mg/ m²，静脉滴注30分钟。每周给药一次，治疗三周后休息一周。重复上述的四周治疗周期。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

联合治疗：

    吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：三周疗法和四周疗法。

    三周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1250 mg/ m²，静脉滴注30分钟。每21天治疗周期的第1天和第8天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

    四周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1000 mg/ m²，静脉滴注30分钟。每28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

胰腺癌

吉西他滨的推荐剂量为1000 mg/ m²，静脉滴注30分钟。每周一次，连续七周，随后休息一周。随后的治疗周期改为4周疗法：每周一次给药，连续治疗3周，随后休息1周。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

对于所有患者

每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血液学检查，包括血小板计数和白细胞分类。必要时相应调整吉西他滨剂量。

治疗周期内：治疗周期内吉西他滨的剂量调整应该根据下面的表格进行：

使用吉西他滨的患者应定期进行肝肾功能能检查，以检测是否发生非血液学毒性。在每次化疗前根据患者对吉西他滨耐受性相应降低剂量。

给药方法

吉西他滨在输液期间耐受性很好，给药方便。极少患者发生注射部位的局部反应，未报道有注射部位的局部坏死。若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。

操作程序

制备和处置输液时，必须阅读细胞抑制剂的常规操作安全注意事项。应在安全箱中处理输液，穿着防护服和佩戴防护手套。如果没有安全箱还应佩戴防护面罩和防护眼镜。    如果所制备溶液与眼睛接触，可能引起严重的刺激，应立即用水彻底冲洗眼睛。如果持续刺激，应咨询医生。如果溶液溅到皮肤上，应用水彻底冲洗。多余药液必须谨慎保管。怀孕妇女严禁接触。尚未使用鄂药品如有任何包装损坏，必须按照废弃物的处理方法处理。废弃物必须装入专用的并贴有标签的容器中销毁。

上述操作条件可根据肿瘤系统（DGS/DH/98第98/188号，1998年3月24日）包括其他符合要求的设备中进行。

配制方法

浓度为9mg/mL（0.9%）的氯化钠注射液（不含防腐剂）是唯一被允许用于重新溶解吉西他滨无菌粉末的溶液。根据药物的溶解性，稀释后吉西他滨浓度不应超过40 mg/mL。如果浓度大于40 mg/mL，可能会导致药物溶解不完全，应该避免。

稀释药物时，将5 mL浓度为9 mg/mL（0.9%）的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到200mg规格瓶中，震摇至溶解。可以用9 mg/mL（0.9%）无菌无防腐剂的氯化钠注射液进一步稀释。

已经配置的吉西他滨溶液在室温下可稳定24小时，且不可再冷藏，以防结晶析出。

【不良反应】

血液系统：由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。  血小板减少也比较常见。

消化系统：约2/3的病人发生肝脏氨基转移酶的异常，但多为轻度，非进行性损害，无需停药。 肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别警慎（参见剂量和使用方法）。  据报道，约1/3的病人出现恶心和呕吐反应，20%的病人需药物治疗，极少是剂量限制性毒性，并且很容易用抗呕吐药物控制。 

肾脏：近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状和血清肌酐与尿素氮的变化，然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。因此，对于已有肾功能损害的病人，使用吉西他滨应特别谨慎（参见剂量和使用方法）。 

过敏：约25%的病人可有皮疹，10%的病人可出现瘙痒，通常皮疹轻度，非剂量限制性毒性，局部治疗有效，极少报道有脱皮，水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中，不到1%的病人可发生支气管痉挛，痉挛一般为轻度，且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗，已知对本药高度敏感的病人应严禁使用（参见禁忌）。有报告约10%的病人在用药后数小时内发生呼吸困难，这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻，几乎很少需要调整剂量，大多无需特殊治疗，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。 

其他：大约20%的病人有类似于流感的表现，大多症状较轻，短暂，且为非剂量限制性，仅1.5%的病人表现较重，发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状，咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。水肿/周围性水肿的发生率约为30%，部分病人可出现面部水肿。肺水肿的发生率约1%。水肿/周围性水肿常常由轻到中度、几乎不影响用药剂量，部分病人伴有局部疼痛、停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚，没任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。

以下的不良反应亦常见报道，13%的病人脱发（常为轻度），10%病人嗜睡，8%病人腹泻，7%的病人有口腔毒性（主要为溃疡及红斑），6%病人有便秘。曾有低血压的病例报告，有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但无明确的表明是吉西他滨引起的心脏毒性。

【禁忌】

- 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者。

- 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。

- 在严重肾功能不全的患者中禁止联合应用吉西他滨与顺铂。

【注意事项】

延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。
血液学毒性

吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血

患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证实有药物引起的骨髓抑制时，应暂停化疗或调整治疗方案（见【用法用量】）。然而，骨髓抑制持续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。
    停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应当谨慎。与其它的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
肝肾功能损伤

对于肝或肾功能损伤的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量。
    给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能损伤恶化。
    应定期对患者进行肾和肝功能（包括病毒学检查）的实验室评价。
同步放化疗

同放疗同时给予100mg/m²的吉西他滨可导致严重的肺食管病变。

对驾驶和操纵机械的影响

尚未进行关于吉西他滨对驾驶和操纵机械影响的研究。但已有报告显示吉西他滨可引起轻到中度困倦，特别是在用药期间饮用酒精类饮料。因此患者在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到鉴定已不再倦怠。
不相容性

除了[制备处置操作特别注意事项]中规定的药品外，本品不得和其它药品混合。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未有足够的数据确立吉西他滨在妊娠妇女中的安全性。动物实验表明具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。根据动物实验结果和吉西他滨作用机制，孕妇及哺乳期妇女应避免应用吉西他滨，除非有明确的必要性。

【儿童用药】

由于没有充分的数据支持儿童用药的有效性及安全性，因此不推荐将吉西他滨用于18岁以下的儿童。

【老年患者用药】

年龄在65岁以上的患者对吉西他滨的耐受性良好，除了对所有患者推荐的剂量调整外，没有证据显示有必要对老年患者进行特别的剂量调整。

【药物相互作用】

    未进行特别的相互作用研究{见【药代动力学】}

    放射治疗

吉西他滨与掐抗肿瘤药物配伍进行联合和序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。

同步放化疗（放化疗同时应用或者不同治疗间的间隔≤7天）-与这种多学科综合治疗有关的毒性取决于许多不同的因素，其中包括吉西他滨的剂量、吉西他滨的给药频率、放射治疗的剂量、放疗采用的技术、靶组织和靶体积等。临床前研究和临床研究显示，吉西他滨具有放疗增敏作用。在一单项研究中，非小细胞肺癌患者在连续6周内同时接受剂量为1,000 mg/m²的吉西他滨治疗和胸部治疗性放疗，观察到患者出现严重的、具有潜在致命性的粘膜炎，特别是食道炎和肺炎，正在接受大剂量放疗的患者尤其如此（中位治疗量4,795cm³）。此后进行的研究表明，在了解可预测毒性的情况下，进行放疗的同时给予相对低剂量的吉西他滨治疗是可行的。例如在一项非小细胞肺癌II期临床研究中，在6周的时间里同时给予了剂量为66 Gy的胸部放疗、吉西他滨（600 mg/m²，4次）和顺铂（80 mg/m²，2次）联合治疗。目前尚未在全部肿瘤类型中确定用吉西他滨与放疗同时应用的最佳安全治疗方案。
    非同步放化疗（间隔>7天）-数据分析显示，在放疗前后7天以上的时间里应用吉西他滨治疗，不会使毒性增加，但可能出现放射记忆反应。研究资料显示，吉西他滨治疗应在放疗急性反应好转以后或者放疗结束至少1周之后才能进行。
    目前已有靶组织出现放射损伤的报告（如食道炎、大肠炎和肺炎），这些损伤与患者放疗时同时或不同时应用的吉西他滨相关。

其他

由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的风险，因此不推荐使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗，特别是对免疫抑制患者。

【药物过量】

对吉西他滨过量尚无解毒剂。隔周单次静脉滴注给药5700 mg/m²，输注时间30分钟以上，所产生的毒性反应是临床上可接受的。临床一旦怀疑有过量情况，应对血液学指标进行适当的监测，必要时对患者进行支持治疗。

【药理毒理】

药理作用

作用机制

细胞代谢和作用机制：吉西他滨（dFdC），这一嘧啶类抗代谢物在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复已形成的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。

   对培养细胞的细胞毒活性

吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，即吉西他滨主要作用于DNA合成期（S-期）的细胞，在一定的条件下，可以阻止G1期/S期交接点的细胞进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用取决于浓度和时间。
   动物模型中抗瘤活性的研究

在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗肿瘤活性与给药的方式有关。每天给药的方法会导致动物死亡率很高，而抗肿瘤活性很低。当用每3 - 4天给药1次的方法，吉西他滨在非致死量时对小鼠的多种肿瘤均有很好的抗肿瘤活性。

毒理作用

在鼠及狗为期6个月的重复剂量研究中，主要发现有可逆的剂量依赖性的造血功能的抑制。

遗传毒性     

在体外突变实验和体内骨髓微核试验中发现，吉西他滨可致突变。还未进行评价致癌可能的长期动物研究。
    在生育能力研究中发现，吉西他滨可以引起雄性小鼠可逆性精子发生过少。还未发现对雌性动物的生育能力有影响。
    动物试验表明吉西他滨具有生殖毒性，如导致新生动物的生理缺陷或对胚胎或胎儿发育、妊娠过程或围产期及产后期的其他影响等。

【药代动力学】

药代动力学特点

在7项研究，共计353例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者121例和男性患者232例，年龄29-79岁之间。在这些患者中，约45%为非小细胞肺癌患者，35%为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是500-2,592 mg/m²，输液时间变化范围0.4 - 1.2小时。
    血浆峰浓度（输液结束后5分钟内得到）为3.2 - 45.5 ug/mL。按照1000 mg/m²/30 min剂量给药，输液结束30 min内母体化合物血浆浓度可持续高于5 μg/mL，输液结束后1小时内，其血浆浓度亦高于0.4 μg/mL。
分布

中央腔隙的分布容积为女性12.4 L/m²和男性17.5 L/m²（个体间差异为91.9%）。
    周边隔室的分布容积为47.4 L/m²。周边隔室的容积不与性别相关。
    血浆蛋白结合可忽略不计。

半衰期：半衰期为42 - 94分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的5 - 11小时内被完全清除。每周给药1次时，吉西他滨不会产生蓄积。
代谢

吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物2'-脱氧-2', 2'-二氟尿苷(dFdU) 没有活性，在血浆和尿中均可检出。
排泄

全身清除率为29.2 - 92.2 L/hr/m²，与性别和年龄相关（个体差异为52.2%）。清除率女性比男性低大约25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为1000 mg/m²，静脉滴注30分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。
    经尿排泄：少于10%以原药形式排泄。
    肾清除：2 - 7  L/hr/m²。
    给药后1周内，吉西他滨给药剂量的92 - 98%被检出，其中99%主要以dFdU形式经尿排泄，1%经粪便排泄。
dFdCTP的动力学

这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按35 - 350 mg/m²/30 min给药，dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为0.4 - 5 ug/mL。吉西他滨血浆浓度超过5 ug/mL时，dFdCTP浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。
    终末消除半衰期：0.7 - 12小时。
dFdU的动力学特点

血浆峰浓度（1000 mg/m²，静脉滴注30分钟，结束后3 - 15分钟）：28 - 52 ug/mL。
每周1次给药后谷浓度：0.07 - 1.12 ug/mL，无明显蓄积。
三相药时曲线终末期平均半衰期：65小时（范围33 - 84小时）。
dFdU从母体药物中形成的比例：91 - 98%。
中央腔隙平均分布容积：18 L/m²（范围11 - 22 L/m²）。
平均稳态分布容积（Vss）：150 L/m²（范围96 - 228 L/m²）。
组织分布：广泛。
平均表观清除率：2.5 L/hr/m²（范围1 - 4 L/hr/m²）。
经尿排泄：全部。

吉西他滨与紫杉醇联合治疗

联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。

肾功能损伤

轻到中度的肾功能不全（GFR为30-80mL/min）,对吉西他滨的药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

【贮藏】密闭，在干燥处保存。

【包装】低硼硅玻璃管制瓶，每盒1支。

【有效期】36个月

【执行标准】国家食品药品监督管理总局标准YBH00752016

【批准文号】 国药准字H20163144

【上市许可持有人】

名   称：山东新时代药业有限公司

注册地址：山东费县北外环路1号

【生产企业】

企业名称：山东新时代药业有限公司

地    址：山东费县北外环路1号

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