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核准日期：2012年10月11日

修改日期：2013年8月13日

          2014年04月03日

          2017年02月20日

          2017年04月24日

          2019年03月12日

          2020年04月29日

注射用地西他滨说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：注射用地西他滨

英文名称：Decitabine for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Dixitabin

【成份】本品活性成份为地西他滨。

化学名称：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮

化学结构式：

分子式：C₈H₁₂N₄O₄

分子量：228．21

辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠

【性状】 本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

【适应症】  适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)，包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准(FAB分型)分类的所有5个亚型[难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)]和按MDS国际预后积分系统(IPSS)分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

【规格】（1）10mg；（2）25mg；（3）50mg

【用法用量】  本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。

推荐两种给药方案：

给药方案一(3天给药方案)

    地西他滨给药剂量为15mg/m²，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。

   给药周期

    每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。

   依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药

    如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复(中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：

  ·恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m²，每8小时一次(33mg/m^2/天，99mg/m²/周期)；

  ·恢复时间超过8周，但少于10周—患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m²，每8小时一次(33mg/m²/天，99mg/m²/周期)，然后在接下来的周期中,根据临床情况维持或增加剂量。

   依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药

  ·在第一个地西他滨治疗周期后,如果出现以下非血液学毒性,暂停地西他滨用药直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活动性或未控制的感染。

给药方案二(5天给药方案)

    地西他滨的给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。

    如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。

    基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。

静脉给药操作

    地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。

    本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7~7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1-1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8℃的冷输液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超过7小时。

    只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。

【不良反应】

本品安全性数据来自杨森公司产品达珂(DacogenTM)国外临床研究和临床使用经验。尚缺乏中国人群使用经验。

1) 临床研究经验

  由于临床试验是在不同条件下进行的，药物在临床试验观测到的不良反应率不能直接与其他药物在临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反应实际使用中的不良反应发生率。

  最常见的不良反应包括：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、发热、恶心、咳嗽、瘀点、便秘、腹泻、高血糖。

Ⅲ期临床试验中，地西他滨治疗组最常见的（≥1%）需要临床干预的不良反应

  停药：血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎、鸟型分支杆菌复合感染、心跳呼吸骤停、血胆红素升高,颅内出血、肝功能异常。

  延迟用药：中性粒细胞减少、肺水肿、房颤、中枢系统感染、发热性中性粒细胞减少。

  剂量减少：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、嗜睡、水肿、心动过速、抑郁、咽炎。

关于不良反应信息的讨论

  对地西他滨进行了3项单组研究(N=66，N=98，N=99)和l项以支持治疗为对照的研究(N=83地西他滨治疗组，N=81支持治疗组)。下列数据反映了地西他滨组83名病患在治疗MDS试验中的不良反应情况。该研究中，患者给药方案为15mg/m2静脉输注，每8小时一次，连续3天，每6周为一周期。地西他滨治疗的中位治疗周期数为3(0-9)。

 表1列出了地西他滨治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的所有不良事件(不论是否有因果关系)。

表1 Ⅲ期骨髓增生异常综合征试验中，地西他滨治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的不良事件

注:NOS：无特殊说明

重要不良反应讨论

    在对照试验中,地西他滨给药剂量为15mg/m^2,连续静脉输注3小时以上,每8小时一次，连续3天。地西他滨组发生率最高的3、4级不良反应事件是中性粒细胞减少(87%)，血小板减少(85%),发热性中性粒细胞减少(23%)和白细胞减少(22%)。骨髓抑制是导致降低剂量、延迟用药和中断用药的最常见原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物相关的骨髓抑制(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)[见注意事项(1)]。地西他滨组的83例患者中,有8例患者因为不良事件永久性终止治疗,支持治疗组的81例患者中仅1例终止治疗。

    在1项单组研究中(N=99)，地西他滨给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时,每天一次，连续5天，每4周重复一个周期。表2列出了发生率≥5%的所有不良事件(不论是否有因果关系)。

     表2  单组研究中发生率≥5%的不良事件*

*在本项单组研究中，研究者根据临床现象和症状报告不良事件而不是通过预定的异常检查情况。因此，不是所有的异常检查情况都记录为不良事件。

重要不良反应讨论

    在单组研究中,地西他滨给药剂量为20mg/m²,连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天，发生率最高的3、4级不良反应事件是中性粒细胞减少症(37%),血小板减少症(24%)和贫血(22%)。有78%患者延迟用药,中位延迟时间为7天，延迟用药的主要原因为血液毒性。血液毒性和感染是导致延迟用药和和中断用药的最常见原因。由于感染和/或出血,有8例患者出现致死性事件(其中7例有骨髓抑制),这可能与药物治疗有关。99例患者中的19例因为不良反应事件永久性终止治疗。

    在这些试验中，65岁以上患者和年轻患者的安全性未见整体性差异。安全性和有效性也未见明显的性别差异。未进行肝肾功能不全患者的研究。由于临床试验中非白种人的患者数量不足，故未能得出种族相关结论。

    接受地西他滨治疗的患者发生的严重不良反应事件(不论是否有因果关系，未在前述表1和表2中所列)包括：

·血液和淋巴系统异常：骨髓抑制、脾(肿)大；

·心血管系统异常：心肌梗死、心跳呼吸骤停、心肌病、房颤、室上性心动过速；

·胃肠道异常：牙龈疼痛、上消化道出血；

·全身性和给药部位异常：胸痛、虚弱、粘膜炎症、导管部位出血；

·肝胆异常：胆囊炎：

·传染和感染：真菌感染、败血症、上呼吸道感染、支气管肺曲霉菌病、憩室周围脓肿、呼吸道感染、肺部假单胞菌感染、鸟型分支杆菌复合感染；

·外伤、毒性和操作有关的并发症：注射后疼痛、注射后出血；

·神经系统异常：颅内出血；

·精神异常：精神状态改变；

·肾及尿道异常：肾衰竭、尿道出血；

·呼吸道、胸部和纵隔异常：咳血、肺浸润、肺部栓塞、呼吸骤停、肺部块状阴影；

·变态反应：Ⅱ期研究中已有对地西他滨超敏反应(过敏反应)的报道。

2) 上市后经验

    地西他滨批准后的使用过程中观察到下述不良反应。由于这些反应仅来自数量不定的用药人群的自愿报道，所以 不能依此估算此不良反应的发生率，也不能认为此不良反应与用药有关。

    已报道的病例：急性热性嗜中性白细胞皮肤病(Sweet's综合征)。

【禁忌】 本品禁用于已知对地西他滨或其他成份过敏的患者。

【注意事项】

1 中性粒细胞减少症和血小板减少症

    在地西他滨治疗过程中，会出现中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测临床反应和   毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量需按照“用 法用量”所述进行调整[见 用法用量]。医生应考虑早期应用生长因子和/或抗生素以防止MDS患者发生感染。在用药的第一或第二周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。

2 孕妇用药

    孕妇使用地西他滨会对胎儿造成伤害。根据地西他滨的作用机制，本品会对生育产生不良影响。在小鼠和大鼠试验中，地西他滨显示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期妇女中尚未进行充分的、有良好对照的地西他滨临床研究。如果在妊娠期用药或在用药期间怀孕，患者须被告知药物对胎儿的潜在危害。建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕。[见孕妇及哺乳期妇女用药]

3 有生育能力妇女用药

    建议有生育能力的妇女在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后的1个月内避免怀孕。有生育能力的妇女须被告知在用药期间采取有效的避孕措施[见孕妇及哺乳期妇女用药]。根据地西他滨的作用机制，如在怀孕期间用药，地西他滨会对胎儿造成损伤。

4 男性用药

    男性在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后2个月内也应避免生育[见 药理毒理]。伴侣有生育能力的男性须被告知在用药期间采取有效的避孕措施。根据地西他滨的作用机制，地西他滨会影响DNA合成，造成胎儿损伤。

5 肝肾功能不全者

    尚无肝肾功能不全患者使用地西他滨的报道，因此，这些病患使用地西他滨时应注意。由于代谢途径广泛，细胞色素P450系统不被考虑。在临床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dL或转氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中胆红素>1.5mg/dL的病患不使用地西他滨。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1 孕妇

    妊娠用药分级D。[见注意事项(2)]

    孕妇使用地西他滨会对胎儿造成伤害。在妊娠期妇女中尚未进行充分的、有良好对照的地西他滨临床研究。

    在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性,在妊娠第8,9,10或11天，单剂量腹腔注射0,0.9和3.0mg/m²，分别约为临床推荐剂量的2%和7%。未观察到母体毒性。但在3mg/m²剂量组观察到胚胎成活率下降，在两个剂量水平部出现了胎儿体重下降。每天给予3mg/m²剂量可引起胎儿缺陷，包括赘生肋骨(两个剂量水平)，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等。在大鼠妊娠第9~12天给予单剂量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m²(分别大约是临床推荐剂量的5，8或13%)，结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给与3.6 mg/m²以上剂量的地西他滨，胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常，6.0 mg/m2剂量水平出现眼球突出，露脑，腭裂等畸形。在3.6mg/m²以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。在6.0mg/m²剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。如果在妊娠期用药或在用药期间怀孕，患者须被告知药物对胎儿的潜在危害。建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕。

2 哺乳期妇女

    尚不清楚地西他滨及其代谢产物是否会分泌到母乳中。由于许多药物都能在母乳中分泌，同时考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用，因此应权衡药物对母亲的重要性决定是否停止用药。

【儿童用药】

    儿童用药的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

    在临床对照试验中，接受地西他滨治疗的83例患者中有61例年龄超过65岁，有21例超过75岁。老年患者和年轻患者的安全性和有效性未见整体性差异，其他临床使用中也未证实老年患者和年轻患者有不同缓解率，但不排除在部分老年患者中更敏感的可能性。

【药物相互作用】

    尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究显示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究显示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可以忽略(<1%)，高血浆蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。

【药物过量】

    没有已知的针对地西他滨过量的特异性解毒药物。尚缺乏具体药物过量信息。高剂量通常会加重骨髓抑制包括中性粒细胞减少和血小板减少。出现过量应采取适当的支持治疗。

【临床试验】

以下临床数据主要来自杨森公司产品达珂(DacogenTM)国外临床研究。尚缺乏中国人群临床试验数据。

1 对照试验   

    一项随机、开放、多中心、对照的临床研究，共入组170名成年骨髓异常增生综合征(MDS)患者，这些患者符合法国-美国-英国协作组分类诊断标准(FAB分型)和国际预后积分系统(IPSS)分类为高危、中危-1和中危-2者。89例患者被随机入组到地西他滨+支持治疗组(仅有83例患者接受了地西他滨治疗)，81例患者入组到支持治疗组(SC)。排除急性髓细胞白血病(AML)患者。170例患者中，依据独立评审委员会鉴别诊断标准有12例患者在基线入组时诊断为AML(9例在地西他滨组，3例在SC组)。如表3所示，两组意向性治疗(ITT)人群的基线人口统计学和其它疾病特征相似。

表3  基线人口统计学和其他疾病特征(ITT)

随机入组到地西他滨组的患者，给予地西他滨15mg/m²，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。根据患者的临床反应和毒性，每6周重复一个周期。支持治疗包括输血或血液制品，预防性抗生素，造血生长因子。研究的主要评价终点为总缓解率(完全缓解+部分缓解)和进展到AML或死亡的时间。临床反应根据国际MDS工作组疗效标准(IWG)确定，获得缓解的患者应当可以脱离输注红细胞和血小板。反应标准见表4：

表4 Ⅲ期临床试验反应标准*

*Cheson BD，Bennett JM，et al．Report of an International Working Group to Standardize Response Criteria for MDS．Blood．2000；96：3671-3674．

地西他滨治疗组ITT人群的总缓解率(完全缓解+部分缓解)为17%，支持治疗组为0%(p<0.001)(见表6)。地西他滨治疗组可评估患者的总有效率为21%(12/56)(即在基线时病理检查证实MDS并至少接受了两个周期治疗的患者)。地西他滨治疗有效患者的中位临床缓解持续时间为288天(116-388天)，中位起效时间为93天(55-272天)。除地西他滨治疗组l例患者外，所有患者都在第四个周期末进行了疗效评估。地西他滨组另有13%的患者观察到血液学的临床获益(反应未达到部分缓解标准，持续至少8周)，而支持治疗组为7%。与支持治疗相比，地西他滨治疗并不能显著延长进展到AML或死亡的时间。

表5疗效分析(ITT)

*统计分析中，p≤0.024才具有统计学显著性意义

**双侧Fisher's精确概率检验，地西他滨组vs支持治疗组p<0.001

所有达到CR或PR的患者均应满足：在不使用生长因子时可脱离输注红细胞和和血小板。

基线诊断为AML的患者亦出现临床缓解。

2 单组研究

进行了三项开放、单组、多中心研究，评价了地西他滨在治疗FAB分类中所有亚型MDS患者的安全性和有效性。在北美进行的一项研究中，按IPSS分为中危-1，中危-2，高危的99例患者接受地西他滨治疗，给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天，每4周重复一个周期。该研究结果与对照试验结果一致，见表7。

 表6基线人口统计学和其他疾病病征(ITT)

表7疗效分析(ITT)

【药理毒理】

作用机制

地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化和增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖细胞则对地西他滨相对不敏感。

致癌、致突变和对生育能力的损伤

尚未进行地西他滨的致癌作用研究。

在几项体内外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨增加了L5l78Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率，地西他滨处理小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希杆菌也发生了突变。地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。

在小鼠妊娠第10天单次腹腔注射地西他滨3 mg/m²(约为临床推荐剂量的7%),观察地西他滨对胎儿出生后生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比，在宫体内就暴露于地西他滨的雄性和雌性小鼠,产后所有时间点时体重均明显下降。在宫体内就暴露于地西他滨的雌性小鼠与未经地西他滨处理的雄性小鼠交配后,未观察到一致的对生育能力影响。未经用药处理的3月和5月龄雌性小鼠与经用药处理的雄性小鼠交配后生育能力下降(分别为36%和0%的怀孕率)。雄性小鼠腹腔注射0.15，0.3或0.45mg/m²地西他滨(约为临床推荐剂量的0.3%到1%),每周3次,连续7周,结果地西他滨未对存活率、体重或血液学指标(血红蛋白和白细胞计数)产生影响。在剂量≥0.3mg/m2剂量观察到睾丸重量下降、组织学异常和精子数量的明显减少。雌性小鼠与给药≥0.3mg/m²的雄性小鼠交配,其怀孕率下降,着床前丢失明显增高。

【药代动力学】

对地西他滨在患者体内的药代动力学参数进行了评估。11例患者给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时(给药方案2)。14例患者给药剂量为15mg/m²，连续静脉输注3小时(给药方案1)。药代动力学参数见表3。输液结束后，血浆药物浓度-时间曲线呈双指数下降。给药方案2时地西他滨的清除率较高。重复给药时，未见地西他滨体内蓄积或任何药动参数变化。群体药动学分析结果显示给药方案2时每个周期的累积AUC是给药方案1时的2．3倍(N=35)。

表8  地西他滨药代动力学参数，均值(变异系数%或95%置信区间)

*N=14，**N=ll，***N=35，每个治疗周期的累积AUC

尚不清楚地西他滨在人体内确切的消除途径和代谢情况。胞苷脱氨酶的脱氨基作用可能是地西他滨的代谢途径之一,脱氨基作用主要发生于肝脏，但在粒细胞、肠上皮细胞和全血中也有发生。

【贮藏】 25℃以下保存。

【包装】 玻璃管制注射剂瓶装。小盒包装，1瓶/盒。

【有效期】 24个月。

【执行标准】

（1）10mg：国家食品药品监督管理局标准YBH00392017；

（2）25mg：国家食品药品监督管理局标准YBH00392017；

（3）50mg：国家食品药品监督管理局标准YBH02762012及补充申请批件（批件号：2014B00506和2019B02610）；

【批准文号】

（1）10mg：国药准字H20173051

（2）25mg：国药准字H20173052

（3）50mg：国药准字H20123294

【上市许可持有人】

名   称：山东新时代药业有限公司

注册地址：山东费县北外环路1号

【生产企业】

企业名称：山东新时代药业有限公司

生产地址：山东费县北外环路1号

邮政编码：273400

电话号码：0539-8336336(销售部) 5030608(质保部)

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