555000jc线路检测中心

核准日期:2009年04月09日

修改日期:2013年08月15日

2013年12月17日

2016年08月29日

2018年03月09日

2020年04月29日

注射用亚胺培南西司他丁钠说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称:注射用亚胺培南西司他丁钠

英文名称:Imipenem and Cilastatin Sodium for Injection

汉语拼音:Zhusheyong Yaanpeinan Xisitadingna

【成份】

本品为复方制剂,其组份为亚胺培南与西司他丁钠,

(1)每瓶1.0g(含亚胺培南0.5g与西司他丁0.5g);

(2)每瓶0.5g(含亚胺培南0.25g与西司他丁0.25g)。

辅料为碳酸氢钠。

【性状】本品为白色或类白色粉末。

【适应症】

治疗

本品为广谱的抗生素,适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染,以及在病原菌未确定前的早期治疗。本品适用于由敏感细菌所引起的下列感染:

· 腹腔内感染

· 下呼吸道感染

· 妇科感染

· 败血症

· 泌尿生殖道感染

· 骨关节感染

· 皮肤软组织感染

· 心内膜炎

本品适用于治疗由敏感的需氧菌/厌氧菌株所引起的混合感染。这些混合感染主要与粪便、阴道、皮肤及口腔的菌株污染有关。脆弱拟杆菌是这些混合感染中最常见的厌氧菌,它们通常对氨基糖苷类、头孢菌素类和青霉素类抗生素耐药,而对本品敏感。

已经证明本品对许多耐头孢菌素类的细菌,包括需氧和厌氧的革兰阳性及革兰阴性细菌所引起的感染仍具有强效的抗菌活性;这些细菌耐药的头孢菌素类抗生素包括头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、羟羧氧酰胺菌素、头孢孟多、头孢他啶和头孢曲松。同样,许多由耐氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素)和/或青霉素类(氨苄西林、羧苄西林、青霉素、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)的细菌引起的感染,使用本品仍有效。

本品不适用于脑膜炎的治疗。

预防

对那些已经污染或具有潜在污染性外科手术的病人或术后感染一旦发生将会特别严重的操作,本品适用于预防这样的术后感染。

【规格】

(1)1.0g(C12H17N3O4S 0.5g和C16H26N2O5S 0.5g);

(2)0.5g(C12H17N3O4S 0.25g和C16H26N2O5S 0.25g)。

【用法用量】

本品以静脉滴注剂型供应。本品与临床输液配伍后,应在4小时内完成滴注。

本品的推荐剂量是以亚胺培南的使用量表示,也表示同等剂量的西司他丁。

本品的每天总剂量根据感染的类型和严重程度而定;并按照病原菌的敏感性、患者的肾功能和体重,考虑将一天的总剂量等量分次给予患者。

治疗:肾功能正常的成年病人的剂量安排

表(一)列出的剂量是根据病人的肾功能正常(肌酐清除率>70ml/min(分)/1.73m2)和体重≥70千克而定的。肌酐清除率≤70ml/min(分)/1.73m2(见表二)和/或体重<70千克的病人必须减少剂量。对体重很轻和/或中度至严重肾功能不全的病人来说,减低本品剂量尤为重要。

对大多数感染的推荐治疗剂量为每天1~2克,分3~4次滴注。对中度感染也可用每次1克,每天2次的方案。对不敏感病原菌引起的感染,本品静脉滴注的剂量最多可以增至每天4克,或50毫克/千克体重/天,两者中择较低剂量使用。

当每次本品静脉滴注的剂量低于或等于500毫克时,静脉滴注时间应不少于20~30分钟,如剂量大于500毫克时,静脉滴注时间应不少于40~60分钟。如病人在滴注时出现恶心症状,可减慢滴注速度。

表(一)肾功能正常和体重≥70千克*的成年病人使用本品静脉滴注的剂量安排

感染程度

剂量(亚胺培南毫克)

给药间隔时间

每日总剂量

轻度+

250毫克

6小时

1.0

中度

500毫克

1000毫克

8小时

12小时

1.5

2.0

严重的敏感细菌感染

由不太敏感的病原菌

所引起的严重和/或威

胁生命的感染(主要

为某些绿脓杆菌株)

500毫克

 

1000毫克

1000毫克

 

6小时

 

8小时

6小时

 

2.0

 

3.0

4.0

 

*对体重<70kg的病人,给药剂量须进一步按比例降低。

+常用于免疫力低下的移植病人。肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。

由于本品有高度的抗菌作用,推荐的每天最高总剂量不超过50毫克/千克体重/天或4克/天,并择较低剂量使用。然而,在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下,本品的剂量可用至90毫克/千克体重/天,分次给药,但每天不超过4克。

本品作为单一用药,已成功治疗了免疫力低下的已确定或可疑的感染如脓毒症的癌症病人。

治疗:肾功能损害的成年病人的剂量安排

对治疗肾功能损害的成年病人,可用下列步骤来决定本品的减少剂量。

1、根据感染的特征,从表(一)中选定每日总剂量。

2、根据表(一)的每日总剂量和病人肌酐清除率范围,再从表(二)中选择合适的剂量(滴注时间可参阅上述的“治疗:肾功能正常的成年病人的剂量安排”)。

表(二) 肾功能损害和体重≥70kg*成年病人使用本品静脉滴注的剂量降低安排

表(一)所示的每日总剂量

肌酐清除率ml/min/1.73m2

41~70

21~40

6~20

1.0

250毫克 每8小时

250毫克每12小时

250毫克每12小时

1.5

250毫克每6小时

250毫克每8小时

250毫克每12小时

2.0

500毫克每8小时

250毫克每6小时

250毫克每12小时

3.0

500毫克每6小时

500毫克每8小时

500毫克每12小时

4.0

750毫克每8小时

500毫克每6小时

500毫克每12小时

*对于体重<70kg的病人,给药剂量须进一步按比例降低。

当病人的肌酐清除率为6~20ml/min/1.73m2时,使用500毫克剂量,引起癫痫的危险性可能增加。

若病人的肌酐清除率≤5ml/min/1.73m2时,除非病人在48小时内进行血液透析,否则不应给予本品静脉滴注。

血液透析

对治疗肌酐清除率≤5ml/min/1.73m2且正在进行血液透析的病人,可使用对肌酐清除率为6~20ml/min/1.73m2病人的推荐剂量。(参阅“治疗:肾功能损害成年病人的剂量安排”)

亚胺培南和西司他丁在血液透析时从循环中清除。病人在血液透析后应予以本品静脉滴注,并于血液透析后以每12小时间隔使用一次。尤其是患有中枢神经系统疾病的透析病人,应注意监护;对进行血液透析的病人,只有在使用本品静脉滴注治疗的益处大于诱发癫痫发作的危险性时,才推荐使用。(参阅“注意事项”)

目前尚无足够资料推荐本品静脉滴注用于腹膜透析的病人。

由于老年病人的肾功能情况不能单靠血清尿素氮或肌酐浓度来精确判断,因此可通过测定肌酐清除率来作为这些病人给药剂量的指导。

预防:成人剂量安排

为预防成人的手术后感染,可在诱导麻醉时给予本品静泳滴注1000毫克,3小时后再给予1000毫克。对预防高危性(如结肠直肠)外科手术的感染,可在诱导后8小时和16小时分别再给予500毫克静脉滴注。

对肌酐清除率≤70ml/min/1.73m2的病人的推荐预防剂量尚无足够的资料。

治疗:儿科剂量的安排(3个月或较大者)

儿童和婴儿推荐的剂量安排如下:

(1)儿童体重≥40千克,可按成人剂量给予。

(2)儿童和婴儿体重<40千克者,可按15毫克/千克,每6小时一次给药。每天总剂量不超过2克。

对3个月以内的婴儿或肾功能损害的儿科病人(血清肌酐>2mg/dl),尚无足够的临床资料作为推荐依据。

本品不推荐用于治疗脑膜炎。若怀疑患有脑膜炎者,应选用其它合适的抗生素。

对患脓毒症的儿童,只要能排除脑膜炎的可能,仍然可以使用本品。

静脉滴注溶液的配制

静脉滴注用的本品是以碳酸氢钠作缓冲剂,使其溶液的pH值在6.5~8.5之间。若按说明来配制和使用,则pH值并无明显变化。静脉滴注用的本品250毫克内含钠18.8毫克(0.8mEq);而静脉滴注用的本品500毫克内含钠37.5毫克(1.6mEq)。

供静脉滴注用的本品为瓶装无菌粉末,有两种规格,一种为100毫升玻璃瓶装(输液瓶),每瓶含0.5g亚胺培南和0.5g西司他丁;另一种为10毫升玻璃瓶装(非输液瓶),每瓶含0.25g亚胺培南和0.25g西司他丁。

100毫升玻璃瓶装(输液瓶)(规格为1.0g)的本品的配制方法:

本品100毫升玻璃瓶(输液瓶)包装中无菌粉末应按表(三)所示方法进行配制,并振摇至溶液澄清。从无色至黄色的颜色改变并不影响本品的药效。

表(三) 静脉滴注用的本品输注液的配制

本品静脉滴注的剂量(亚胺培南 毫克)

加入稀释液的容量(毫升)

本品静脉滴注液的平均浓度(亚胺培南  毫克/毫升)

500

100

5

250

50

5

10毫升玻璃瓶装(非输液瓶)(规格为0.5g)的本的配制方法:

本品10毫升玻璃瓶(非输液瓶)包装中的无菌粉末应按以下方法进行配制:瓶中的内容物必须先配制成混悬液,再转移至50毫升合适的输液容器中。

推荐的步骤为从装有50毫升稀释液(见本品输注液的稳定性)的输注容器中取出5毫升,加入本品10毫升瓶中,摇匀。将混悬液转移至输注容器中。

注意:混悬液不能直接用于输液。

重复上述步骤一次保证10毫升玻璃瓶中的内容物完全转移至输注容器中。充分振摇输注容器直至溶液澄清。

本品输注液的稳定性

干粉剂需在25℃以下贮存。

表(四)为选用不同滴注溶液配制成本品静脉滴注液,分别在室温或冷藏条件下的稳定期限。

表(四) 静脉滴注本品输注液配制后的稳定性

稀释液

稳定期限

室温(25°C)

冷藏(4°C)

等渗氯化钠溶液

4小时

24小时

5%葡萄糖溶液

4小时

24小时

10%葡萄糖溶液

4小时

24小时

5%葡萄糖和0.9%氯化钠溶液

4小时

24小时

5%葡萄糖和0.45%氯化钠溶液

4小时

24小时

5%葡萄糖和0.225%氯化钠溶液

4小时

24小时

5%葡萄糖和0.15%氯化钠溶液

4小时

24小时

5%和10%甘露醇

4小时

24小时

注意:静脉滴注用的本品化学特性与乳酸盐不相容,因此使用的稀释液不能含有乳酸盐;但可经正在进行乳酸盐滴注的静脉输液系统中给药。

本品静脉滴注不能与其它抗生素混合或直接加入其它抗生素中使用。

【不良反应】

一般来说,本品的耐受性良好。临床对照研究显示,本品的耐受性与头孢唑啉、头孢噻吩和头孢噻肟一样良好。不良反应大多轻微而短暂,很少需要停药,极少出现严重的不良反应。最常见的不良反应是一些局部反应。

局部反应

红斑、局部疼痛和硬结,血栓性静脉炎。

过敏反应/皮肤

皮疹、瘙痒、荨麻疹、多形性红斑、约翰逊综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死(罕见)、表皮脱落性皮炎(罕见)、念珠菌病、包括药物热及过敏反应。

胃肠道反应

恶心、呕吐、腹泻、牙齿和/或舌色斑。已报道使用其它所有广谱抗生素均可引起伪膜性结肠炎。

血液

嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少症,包括粒细胞缺乏症,血小板减少症、血小板增多症和血红蛋白降低,以及凝血酶原时间延长均有报导。部分病人可能出现直接Coombs试验阳性反应。

肝功能

血清转氨酶、胆红素和/或血清碱性磷酸酶升高;肝炎(罕见)。

肾功能

少尿/无尿、多尿、急性肾功能衰竭(罕见)。由于这些病人通常已有导致肾前性氮质血症或肾功能损害的因素,因此难以评估本品对肾功能改变的作用。

已观察到本品可引起血清肌酐和血尿毒氮升高的现象;尿液变色的情况是无害的,不应与血尿混淆。

神经系统/精神疾病

与其它β-内酰胺抗生素一样,已有报道静脉滴注本品可引起中枢神经系统的不良反应,如肌阵挛、精神障碍,包括幻觉、错乱状态或癫痫发作,感觉异常亦有报导。

特殊感觉

听觉丧失,味觉异常。

粒细胞减少的病人

与无粒细胞减少症的病人相比,在粒细胞减少的病人中使用本品静脉滴注更常出现药物相关性的恶心和/或呕吐症状。

【禁忌】

本品禁用于对本品任何成份过敏的病人。

【注意事项】

一般使用

一些临床和实验室资料表明,本品与其它β-内酰胺类抗生素、青霉素类和头孢菌素类抗生素有部分交叉过敏反应。已报道,大多数β-内酰胺抗生素可引起严重的反应(包括过敏性反应)。因此,在使用本品前,应详细询问病人过去有无对β-内酰胺抗菌素的过敏史。若在使用本品时出现过敏反应,应立即停药并作相应处理。

事实上,已有报告几乎所有抗生素都可引起伪膜性结肠炎,其严重程度由轻度至危及生命不等。因此,对曾患过胃肠道疾病尤其是结肠炎的病人,均需小心使用抗生素。对在使用抗菌素过程中出现腹泻的病人,应考虑诊断伪膜性结肠炎的可能。有研究显示,梭状芽孢杆菌所产生的毒素是在使用抗菌素期间引起结肠炎的主要原因,但也应予以考虑其它原因。

同其他抗生素一样,长时间使用本品可能会导致耐药细菌过度生长。重复评估患者的病情是必要的。如果治疗期间发生二重感染,应采取适当的措施。

在未证实或强烈怀疑细菌感染或预防性用药的情况下开具本品处方不可能使患者受益,并能增加细菌产生耐药性的风险。

中枢神经系统

本品与其它β-内酰胺类抗生素一样,静脉滴注制剂可产生中枢神经系统的不良反应,如肌肉阵挛、精神错乱或癫痫发作,尤其当使用剂量超过了根据体重和肾功能状态所推荐的剂量时。但这些不良反应大多发生于已有中枢神经系统疾患的病人(如脑损害或有癫痫病史)和/或肾功能损害者,因为这些病人会发生药物蓄积。因此,需严格按照推荐剂量安排使用,尤其上述病人(见“用法用量”)。已有癫痫发作的病人,应继续使用抗惊厥药来治疗。

如发生病灶性震颤、肌阵挛或癫痫时,应作神经病学检查评价 ;如原来未进行抗惊厥治疗,应给予治疗。如中枢神经系统症状持续存在,应减少本品的剂量或停药。

肌酐清除率≤5ml/min/1.73m2的病人不应使用本品,除非在48小时内进行血液透析。血液透析病人亦仅在使用本品的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。

当超过推荐剂量时,不论是否接受血液透析,肌酐清除率≤20ml/min/1.73m2的成人患者癫痫发作的风险比没有肾功能损害的患者更高。因此,建议此类患者严格遵守推荐的指导剂量。(见用法用量)

敦促患者严格坚持推荐的剂量和剂量时间表,特别是已知存在能诱发惊厥活动因素的患者。对已知的癫痫患者应继续抗惊厥治疗。如果发生局灶性震颤、肌阵挛或癫痫,应对患者进行神经功能评估和抗惊厥治疗(如未进行),重新评估本品的剂量,以确定是否应减量或停药。

患者须知

应建议患者告知他们的医生是否正在服用丙戊酸或丙戊酸钠。与本品同时用药时,丙戊酸在血液中的浓度可能下降至治疗浓度以下。如果本品治疗是必要的和持续的,需要替代或补充抗惊厥药物,以预防和/或治疗癫痫发作。

应告知患者,抗菌药物包括本品只应用于治疗细菌感染,不能治疗病毒感染(如感冒)。当本品用于治疗细菌感染时,虽然通常在治疗的早期感觉病情好转,但仍应严格按照医嘱用药。遗漏剂量完成疗程可能造成如下结果:(1)降低治疗的有效性,(2)增加细菌产生耐药性的可能性,并在未来不能被本品或其他抗菌药物治愈。

腹泻是一种由抗生素引起的常见的问题,通常抗生素停药时结束。有时开始用抗生素治疗后,患者在最后一次使用抗生素后的两个或多个月后仍可能出现水样便和血便(伴随或不伴随胃痉挛及发烧)。如果发生这种情况,患者应尽快与他们的医师联系。

实验室检查

虽然本品具有β-内酰胺类抗生素的低毒性的典型特征,仍建议在长期治疗中定期进行器官系统功能的评估,包括肾,肝和造血器官。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

在怀孕妇女使用本品方面,尚未有足够及良好对照的研究资料,只有考虑在对胎儿益处大于潜在危险的情况下,才能在妊娠期间给药。

哺乳期妇女

在人乳中可测出亚胺培南,如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时,病人需停止授乳。

【儿童用药】

本品在成人患者中充分、严格的对照试验研究证据,以及之后在儿童患者的临床试验和发表的文献,支持本品在儿科患者16岁以下儿童中使用:基于公布的178例年龄≥3个月的小儿患者(无中枢神经系统感染)的试验结果,本品的推荐剂量为15~25mg/kg,每六个小时给药一次。3个月至<3岁的患者剂量为25mg/kg,3~12岁为15mg/kg,多次60分钟输注之后相应的亚胺培南平均谷浓度分别为1.1±0.4g/mL和0.6±0.2g/mL;两个剂量的亚胺培南谷尿药浓度均超过10g/mL。这些剂量均能提供足够的治疗非中枢神经系统感染的血药浓度和尿药浓度。基于成人的试验,治疗高敏感生物感染的最大剂量为2.0g/天,中度敏感的生物(主要是一些绿脓杆菌菌株)感染为0.4g/天。高剂量(年龄较大的儿童高达90mg/kg/天)已用于囊性纤维变性患者。

基于135例年龄≤3个月(体重≥1500g)儿科患者的试验,建议非中枢神经系统感染采用以下剂量时间表:

<1周龄:25mg/kg,每12小时给药一次;

1-4周龄:25mg/kg,每8小时给药一次;

4周龄-3月龄:25mg/kg,每6小时给药一次。

在公布的第一周龄的较小早产儿(670~1890g)剂量探索试验中,20mg/kg,每12小时给药的剂量输注15~30分钟,多剂量给药后亚胺培南平均峰浓度和谷浓度分别为43g/mL和1.7g/mL。然而,多剂量给药后新生儿可能会出现西司他丁的中度累积。这种累积的安全性是未知的。

不建议本品用于中枢神经系统感染的儿科患者,因为有癫痫发作的风险。

不建议本品用于肾功能受损的<30kg儿科患者,因为无相应数据可查。

【老年用药】

在约3600例≥18岁患者的临床试验,包括上市的研究中,约2800例患者接受本品。接受本品的患者中,有约800例65岁及以上患者的数据,其中包括约300例75岁及以上患者。这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性和有效性的整体差异。其他报告的临床经验尚未确定老人和年轻患者之间响应的差异,但不能排除一些年长者更具敏感性。

已知这种药物基本通过肾脏排出体外,肾功能受损的患者出现毒副反应的风险更大。由于老年患者可能出现肾功能减退,应注意剂量的选择,必要时监测肾功能。

无需根据年龄调整剂量。肾功能损伤患者有必要进行剂量调整。

【药物相互作用】

已有使用更昔洛韦和本品静脉滴注于病人引起癫痫发作的报道。对于这种情况除非其益处大于危险,否则不应伴随使用。

由于本品和丙磺舒合用导致亚胺培南血浆水平和血浆半衰期小幅度增加,不推荐丙磺舒与本品合用。

本品不应与其他抗生素混同使用或在其他抗生素的基础上添加使用。但是,本品可与某些抗生素如氨基糖苷类联合用药。

文献中的病例报告表明,与碳青霉烯类,包括亚胺培南联合用药后,接受丙戊酸或丙戊酸钠的患者出现如下结果:丙戊酸浓度降低。由于这种相互使用的结果,丙戊酸浓度可能低于治疗范围,因此增加了癫痫发作的风险。虽然这种相互使用机制未知,在体外和动物研究的数据表明,碳青霉烯类抗生素可能抑制丙戊酸的葡萄糖苷酸代谢物(VPA-g)水解成丙戊酸,从而减少了丙戊酸的血浆浓度。

【药物过量】

研究了751至1359mg/kg剂量,小鼠静脉注射亚胺培南-西司他丁钠1:1的急性毒性。给药后,迅速出现运动失调,在约45分钟时出现阵挛性抽搐。所有剂量在4~56分钟内出现死亡。

在771至1583mg/kg剂量,大鼠静脉注射亚胺培南-西司他丁钠在5~10分钟内产生急性毒性。所有剂量组中,雌性出现活动减少,呼吸过慢,上睑下垂并伴有死亡前阵挛性抽搐。雄性所有剂量水平均出现上睑下垂,除最低剂量(771mg/kg)外均出现震颤和阵挛性抽搐。在另一项大鼠的研究中,雌性大鼠除最低剂量(550mg/kg)外均出现运动失调,呼吸过慢,活动减少;死亡前出现阵挛性抽搐。雄性大鼠所有剂量均出现颤抖,只在两最高剂量(1130和1734mg/kg)出现阵挛性抽搐和上睑下垂。在771至1734mg/kg剂量,6~88分钟之间出现死亡。

本品过量时应停止给药,给予对症治疗,并根据需要采取救助措施。亚胺培南-西司他丁钠可血液透析。然而,过量处理采用该措施是否有用值得商榷。

【药理毒理】

本品(注射用亚胺培南西司他丁钠)是一种广谱的β-内酰胺类抗生素,以静脉滴注剂型供应。本品含有两种成份:(1)亚胺培南,为一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素,其显著特点是杀菌谱较其它任何已研究过的抗生素更为广泛;(2)西司他丁钠,为一种特异性酶抑制剂,它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢,从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。在本品中亚胺培南与西司他丁的重量比为1:1。

微生物学

本品的广谱杀菌作用是由于其具有强大的抑制细菌细胞壁合成的能力。可杀灭绝大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌。

本品除与新一代头孢菌素类和青霉素类一样具有对革兰阴性细菌广谱的抗菌活性外,对革兰阳性细菌也有强效杀灭能力,而此种特性只有在较早期窄谱的β-内酰胺类抗生素才具有。本品的抗菌谱包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和脆弱拟杆菌在内的不同种类的病原体,而这些病原体通常易对其它抗生素产生耐药性。

本品有对抗细菌产生的β-内酰胺酶的降解能力,使其能对大部分病原体,如绿脓杆菌、沙雷氏杆菌属和肠杆菌属等具有明显的抗菌作用;而这些病原体对大多数β-内酰胺类抗生素具有天然耐药性。

本品的抗菌谱比其它任何已研究过的抗生素更广泛,实际上包括了所有在临床上有意义的病原菌。本品在体外的抗菌范围包括:

革兰阴性需氧菌无色杆菌属、不动杆菌属(以前称小小赫尔菌属)、嗜水气单胞菌、产碱杆菌属、支气管博代氏杆菌、支气管败血症博代氏杆菌、博代百日咳杆菌、马耳他布鲁氏杆菌、类鼻疽伯克霍尔德菌(以前称类鼻疽假单胞菌)、施氏伯克霍尔德菌(以前称施氏假单细胞菌)、弯曲杆菌属、嗜二氧化碳噬细胞菌属、柠檬酸细菌属、弗氏柠檬酸菌、克氏柠檬酸菌(以前称多样性柠檬酸菌)、分外埃肯杆菌族、肠杆菌属、产气杆菌、聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、阴道加德诺菌属、杜克嗜血杆菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、副流感嗜血杆菌、蜂房哈夫尼菌、克雷白氏杆菌属、奥克西托克雷白氏杆菌、臭鼻克雷白杆菌、肺炎杆菌、莫拉菌属、摩氏摩根菌(以前称摩氏变形菌)、淋病奈瑟球菌(包括产生青霉素酶菌株)、脑膜炎奈瑟氏球菌、巴斯德菌属、多杀巴氏杆菌、类志贺邻单胞菌、变形杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗威登斯菌属、产碱普罗威登斯菌属、雷氏普罗威登斯菌(以前称雷氏变形菌)、斯氏普罗威登斯菌、假单胞菌属**、铜绿假单胞菌、萤光假单胞菌、恶臭假单胞菌、沙门氏菌属、伤寒沙门氏菌、沙雷氏菌属、变斑沙雷氏菌(以前称液化沙雷氏菌)、粘质沙雷氏菌、志贺氏菌属、涅尔森氏菌属(以前称巴斯德杆菌)、小肠结肠炎涅尔森氏菌、假结核涅尔森氏菌。

**嗜麦芽寡养单胞菌(以前称嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽假单胞菌)和一些洋葱伯克霍尔德菌(以前称洋葱假单胞菌)一般对本品不敏感。

革兰阳性需氧菌芽胞杆菌属、粪肠球菌、猪丹毒丹毒丝菌、单核细胞增多性李斯德菌、奴卡氏菌属、小球菌属、金黄色葡萄球菌(包括产生青霉素酶菌株)、表皮葡萄球菌(包括产生青霉素酶菌株)、腐生性葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌C族、链球菌G族、肺炎链球菌、酿脓链球菌、甲型溶血性链球菌(包括A群溶血性链球菌及B群溶血性链球菌)。

屎肠球菌及对甲氧西林耐药的葡萄球菌对本品不敏感。

革兰阴性厌氧菌拟杆菌属、吉氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、Bilophila wadsworthia、梭形杆菌属、坏疽梭形杆菌、核梭形杆菌、非解糖红棕单胞菌(以前称非解糖拟杆菌)、二路普雷沃氏菌(以前称双道拟杆菌)、解糖胨普雷沃氏菌(以前称狄氏拟杆菌)、中间普雷沃氏菌(以前称中间拟杆菌)、产黑色素普雷沃氏菌(以前称产黑素拟杆菌)、韦荣球菌属。

革兰阳性厌氧菌放线菌属、双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属、产气荚膜梭状芽胞杆菌、真杆菌属、乳杆菌属、动弯杆菌属、微需氧链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、丙酸杆菌属(包括痤疮丙酸杆菌)。

其他分枝杆菌、包皮垢分枝杆菌。

体外试验表明,亚胺培南与氨基糖苷类抗生素对某些分离的绿脓杆菌有协同作用。

毒理研究

尚未进行动物长期研究以评估亚胺培南-西司他丁的潜在致癌性。进行了各种细菌和哺乳动物体内和体外试验以研究遗传毒性。采用的试验包括:V79哺乳动物细胞突变试验(亚胺培南-西司他丁钠单独给药,亚胺培南单独给药),Ames试验(西司他丁钠单独给药,亚胺培南单独给药),非常规DNA合成试验(亚胺培南-西司他丁钠)和小鼠体内细胞遗传学试验(亚胺培南-西司他丁钠)。这些试验没有发现任何证据表明遗传变异。

采用雄性和雌性大鼠进行了生殖试验,亚胺培南-西司他丁钠静脉注射80mg/kg/天,皮下剂量320mg/kg/天,约相当于静脉制剂的最高推荐人用剂量(基于mg/m2体表面积基础)。仅最高剂量组活胎儿的体重轻微降低。没有观察到对生育、生殖能力和胎儿的生存、生长或发育能力的其他不良影响。

致畸使用

已完成了对兔静脉注射西司他丁钠30,100和300mg/kg/天(按体表面积计算,最大剂量约相当于成人最大推荐剂量(亚胺培南-西司他丁钠50mg/kg/天)的1.9倍)三个剂量的长毒试验,对大鼠皮下注射西司他丁钠40,200和1000mg/kg/天(按体表面积计算,最大剂量约相当于成人最大推荐剂量(亚胺培南-西司他丁钠50mg/kg/天)的3.2倍)三个剂量的长毒试验,未观察到西司他丁钠致畸的证据。已完成了对兔静脉注射亚胺培南15,30和60mg/kg/天(按体表面积计算,最大剂量约相当于成人最大推荐剂量(亚胺培南-西司他丁钠50mg/kg/天的0.4倍)三个剂量的长毒试验,对大鼠皮下注射亚胺培南225,450和900mg/kg/天(按体表面积计算,最大剂量约相当于成人最大推荐剂量(亚胺培南-西司他丁钠50mg/kg/天)的2.9倍)三个剂量的长毒试验,未观察到亚胺培南致畸的证据。

对主要器官形成时期的怀孕啮齿动物的畸形学研究中,给予亚胺培南-西司他丁钠静脉注射剂量为20和80,皮下剂量为320mg/kg/天,约为0.5倍(小鼠)至一倍(大鼠)(按体表面积计算,最大剂量约相当于成人最大推荐剂量(亚胺培南-西司他丁钠50mg/kg/天)的倍数),没有发现致畸的证据。

亚胺培南-西司他丁钠皮下注射给予孕兔,剂量相当于静脉制剂平常人用剂量和高于该剂量(1000~4000mg/天),引起了体重减轻、腹泻和母体死亡。还观察到相当剂量亚胺培南-西司他丁钠给予非孕兔时,出现体重减轻、腹泻和死亡。这种不耐受不同于其他β-内酰胺类抗生素在该物种的表现,可能是由于肠道菌群的改变。

对怀孕猕猴给予亚胺培南-西司他丁钠,剂量为40mg/kg/天(静脉弹丸式注射)或160mg/kg/天(皮下注射),导致的母体毒性包括呕吐、食欲不振、体重减轻、腹泻、流产和在某些情况下死亡。相比之下,非怀孕猕猴给予亚胺培南-西司他丁钠剂量高达180mg/kg/天(皮下注射)没有观察到明显的毒性。当亚胺培南-西司他丁钠(剂量约100mg/kg/天,或约为静脉制剂最大推荐每日人体剂量0.6倍)按照人类的临床使用的静脉滴注速度给予怀孕猕猴,母体不耐受性最小(偶尔呕吐),无怀孕猕猴死亡,没有致畸的证据,但相对于对照组,流产增加。

大鼠怀孕末期皮下注射给予亚胺培南-西司他丁钠,剂量高达320mg/kg/天,(按体表面积计算,约相当于成人最大推荐剂量)对胎儿或泌乳无不良影响。

【药代动力学】

静注本品250mg、500mg或1000mg(均按亚胺培南计量)后20分钟,血药峰浓度分别为20mg/ml、35mg/ml或66mg/ml,蛋白结合率约为20%。本品体内分布广泛,以细胞间液、肾脏、上颌窦、子宫颈、卵巢、盆腔、肺等部位浓度最高,在胆汗、前列腺、扁桃体、痰中浓度也较高,能通过胎盘而难以通过血-脑脊液屏障。半衰期约为1小时,主要经肾排泄。肾功能减退时,排泄量减少,血药浓度上升,半衰期延长。

亚胺培南单独应用,受肾肽酶的影响而分解,在尿液中只能回收少量的原形药物。西司他丁是肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不受破坏,因此在尿液中回收的原形药物可达70%。且西司他丁能抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织,因而减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。

【贮藏】

需存放于25℃以下。

【包装】

(1)每瓶1.0g:钠钙玻璃输液瓶,1瓶/盒

(2)每瓶0.5g:低硼硅玻璃管制注射剂瓶,1瓶/盒,5瓶/盒。

【有效期】24个月

【执行标准】

(1)每瓶1.0g:国家食品药品监督管理局标准YBH04172009。

(2)每瓶0.5g:国家食品药品监督管理总局标准YBH03102013。

【批准文号】

(1)每瓶1.0g:国药准字H20093435。

(2)每瓶0.5g:国药准字H20133239。

【上市许可持有人】

名   称:山东新时代药业有限公司

注册地址:山东费县北外环路1号

【生产企业】

企业名称:山东新时代药业有限公司

生产地址:山东费县北外环路1号

邮政编码:273400

电话号码:0539-8336336(销售部) 5030608(质保部)

传真号码:0539-5030900

网址:www.LUNAN.com.cn



24小时客服热线: 400-0539-310

说明书仅供参照,以实际使用为准
Baidu
sogou